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創新藥（化學藥）Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息指南
來源：CFDA發布時間：2018-03-23點擊：9413次
創新藥（化學藥）Ⅲ期臨床試驗
藥學研究信息指南
創新藥藥學研究隨著研發進展的不斷深入，在不同階段有著不同的研究目的。在創新藥臨床研究期間，提供的藥學研究信息應重點關注臨床試驗中與受試者安全性相關的部分，研究的深度和廣度以及提供信息量的多少需要綜合考慮多種因素，包括藥物自身特點、劑型和給藥途徑、研發階段、目標人群、疾病的特點和嚴重程度、臨床試驗周期等。一般而言，Ⅲ期臨床的研究周期較長、受試者較多、臨床樣品需求量較大，同時伴隨研究進展所獲得的藥學信息也逐漸豐富，這決定了進入Ⅲ期臨床試驗所需提供的藥學研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
由于藥品的復雜多樣性，本指南旨在闡述支持創新藥（化學藥）進入Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息的一般性要求。如臨床樣品采用非常規生產工藝制備，可能需提供更詳細的研究信息。
原料藥
S.1 基本信息
S.1.1 藥品名稱
提供原料藥命名的相關信息：INN（如已擬定）、中文通用名（如已擬定）、中英文化學名、代號、其他名稱等。
S.1.2 結構
提供已闡明的原料藥結構信息，如結構式（應包括成鹽和溶劑合物比例、手性/立體化學）、分子式、分子量。
S.1.3 基本性質
列明原料藥關鍵的理化性質及生物藥劑學性質，如溶解度、滲透性、BCS分類（如已確定）、引濕性、解離常數（pka）、分配系數（LogP/LogD）、晶型、等電點等。
S.2 生產
S.2.1 生產商
列明原料藥生產中（包括生產、檢驗放行）涉及的所有廠商名稱和完整地址。如涉及多個生產廠，還需列明各生產廠的具體職責。
S.2.2 生產工藝和過程控制
提供合成路線、工藝流程圖以及工藝描述。工藝描述建議包括：（1）批量（范圍）；（2）各物料投料比例、合成操作和后處理操作，注明操作條件/參數（如時間、溫度）和過程控制（簡要描述分析方法），列明用到的溶劑、試劑、催化劑等。
如原料藥制備過程包含發酵工藝、提取工藝、多肽合成工藝、小分子核酸制備工藝等，需提供證明工藝穩定、可控的詳細信息。
對于無菌原料藥，需提供滅菌工藝和無菌保證措施。
S.2.3 物料控制
按照工藝流程圖中的工序，列表說明生產中用到的所有物料（如起始原料、反應試劑、溶劑、催化劑等），說明其質控信息、使用步驟。對于由所用物料引入終產品的雜質，包括異構體（如適用）、毒性有機溶劑/催化劑、潛在遺傳毒性雜質和生物外源性物質（如適用）等，需進行控制或結合后續步驟的轉化、清除情況進行說明。
建議對起始原料選擇的合理性進行說明，提供起始原料供應商、制備路線和簡要工藝描述以及控制標準（包括檢查項目、分析方法描述和暫定限度）。對于發酵來源原料或天然提取物作為起始原料，還需提供詳細資料證明潛在的引起安全性擔憂的其他外源性物質（如TSE/BSE及其他病毒、細菌、支原體、真菌和致敏性物質等）得到控制或在后續工藝步驟中被清除。
S.2.4 關鍵步驟和中間體的控制
如已確定生產的關鍵步驟，需列出關鍵步驟及其工藝參數控制范圍。
提供已分離的中間體的控制標準（包括檢查項目、分析方法簡要描述和暫定限度）。必要時，需提供分析方法的初步驗證信息。
S.2.5 工藝驗證和評價
不適用。
S.2.6 生產工藝的開發
提供相對于I/II期臨床樣品可能影響到藥物質量的重大工藝變更，提供具體變更內容和變更前后的相關研究信息以及必要的安全性風險評估。
對于無菌原料藥，如原料藥無菌生產工藝發生變更，需詳細描述變更原因、變更內容，提供變更研究信息并對變更的合理性進行說明。
S.3 特性鑒定
S.3.1 結構及其他特性
提供確證原料藥結構的研究信息，例如元素分析、高分辨質譜、紅外、核磁、紫外、質譜、單晶X衍射（如適用）等。對于多肽類藥物/核酸類藥物，需提供序列測定、氨基酸/核酸比例、高級結構確定等信息。需提供結構確證用樣品信息，具體數據、圖譜以及解析過程。
如適用，提供鹽型、立體構型、晶型、粒度及分布研究信息。
S.3.2 雜質
列表說明雜質分析情況，包括雜質名稱和/或代號、結構、來源、是否訂入標準、安全性支持限度等。對于結構尚未闡明的超過鑒定限度的雜質，也需提供相對保留時間、是否在標準中作為特定雜質控制、安全性支持限度等信息。
對于工藝中用到的溶劑/催化劑但未進行常規控制的，需進行分析說明。
對于潛在的遺傳毒性雜質，需提供相關研究信息（如來源、結構、控制策略等）。
如原料藥制備過程包含發酵或提取步驟，還需提供工藝中潛在的引起安全性擔憂的其他外源性物質的分析鑒別、來源情況，如病毒（TSE/BSE等）、細菌、支原體、真菌和致敏性物質等。
S.4 質量控制
S.4.1 質量標準
以表格形式提供原料藥的質量標準，包括檢測項目、方法（可僅列明方法種類，如HPLC法）、暫定限度。
無菌工藝制劑所用的原料藥需進行微生物控制。
S.4.2 分析方法
提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）。
S.4.3 分析方法的驗證
以表格的形式總結方法學驗證結果，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法，需提供藥典方法適用性確認信息。
S.4.4 批分析
更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次、穩定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號、批量、生產工藝（可以代號表示）、生產地點、生產日期、用途、分析方法（可以編號或版本號表示）、控制限度以及實測結果。
提供可以代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗報告。
S.4.5 質量標準制定依據
說明質量標準中的項目設定以及關鍵項目（如雜質、可能影響制劑性能的質量特性）限度設定依據。
提供相對于Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品質量標準，Ⅲ期臨床樣品質量標準變更的內容。如涉及質量標準放寬（如刪減檢查項目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據。如涉及雜質分析方法的重大變更，需提供支持變更的研究信息，評估方法變更的合理性。必要時，采用變更前、后方法對安全性研究批次重新測定，評估雜質限度的合理性。
S.5 對照品
對于自制對照品建議提供來源、制備或純化方法、必要的結構鑒定、標化方法和標化結果。對于外購對照品，需說明來源并提供說明書和批號。
S.6 包裝系統
提供現采用的包裝材料和容器，與前期相比如有重大變更，需詳細說明。
S.7 穩定性
以表格形式提供迄今獲得的支持開展Ⅲ期臨床試驗的穩定性研究結果，列明穩定性批次的批號、批量、生產地點、生產日期、所用工藝（可以代號表示），各穩定性研究使用的分析方法（可以編號或版本號表示）。提供關鍵項目（如有關物質等）的代表性圖譜（如起點、已完成最長時間點、質量發生明顯變化的時間點等）。
對穩定性數據進行總結，可結合強制降解試驗對于可能的降解途徑進行討論。
基于穩定性研究結果，說明擬定的有效期/復驗期和貯存條件。如未規定有效期/復驗期，應承諾制劑生產前對原料藥重新進行檢驗。
為確保NDA階段獲得足夠穩定性數據，建議提供正式穩定性研究方案。
制劑
P.1 劑型及產品組成
以列表方式提供Ⅲ期臨床樣品單位劑量的處方組成，明確輔料名稱、用量、功能及其執行標準。如用到預混輔料需明確其組成，對于包衣材料和膠囊殼盡可能明確其組成。對于制劑中用到但最終去除的成分，也需列出。如附帶專用溶劑，需按照上述要求提供其組成。
對于特殊制劑（比如用到特定給藥裝置的吸入制劑、鼻噴劑等），Ⅲ期臨床樣品處方和給藥裝置應與商業化產品保持相似。
P.2 產品開發
簡要描述劑型、規格、處方、工藝開發過程。
對于發生藥包材相互作用風險高的制劑（如吸入制劑、注射劑、眼用制劑以及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。
對于需要臨用現配制的產品，需提供相關的稀釋配伍穩定性研究信息以及配制方法。
對于特定人群（如兒童）用藥，藥品成分、劑型和給藥裝置（如有）應安全，并適用于該特定人群。
與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如劑型、處方、規格發生了可能影響到產品質量特性（如引起雜質譜的改變、影響到體內行為等）的重大變更，需說明具體變更內容、變更原因，并注意評估風險，視風險程度對變更前后樣品開展適當的體外和/或體內橋接研究。
與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如生產工藝發生了可能影響到產品質量特性的重大變更，需說明具體變更內容、變更原因，并注意評估風險，視風險程度對變更前后樣品開展適當的體外和/或體內橋接研究。
對于無菌制劑，如滅菌工藝發生變更，需對變更的合理性進行說明。
P.3 生產
P.3.1 生產商
列明所有與Ⅲ期臨床樣品生產（包括生產、包裝、檢驗放行）相關的廠商名稱及完整地址。如涉及多個生產廠，還需列明各生產廠的職責。
P.3.2 批處方
提供Ⅲ期臨床樣品批處方（如可能，注明批量或批量范圍），列明各成分名稱、用量。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也需列出。
P.3.3 生產工藝和過程控制
提供Ⅲ期臨床樣品的生產工藝流程圖和生產工藝描述，以及相關的過程控制。
如采用了非常規生產工藝，需詳細描述。
對于無菌制劑，需提供較為詳細的滅菌工藝及過程控制。
P.3.4 關鍵步驟和中間體的控制
如已確定生產的關鍵步驟，需提供關鍵步驟的工藝參數控制范圍；如已對制劑中間體進行控制，需提供其標準。
對于制劑中間體，如需貯存，需明確貯存條件和可貯存時間，必要時提供支持性研究結果。
P.3.5 工藝驗證/評價
通常不需要提供工藝驗證信息。如采用非常規生產工藝，需提供足夠的信息評估工藝的穩定性和可控性。其中，如采用非常規滅菌工藝，需提供足夠的信息評估產品的無菌保證水平。
P.4 輔料控制
如所用輔料執行藥典標準，需列明生產商、基本信息（如型號、來源、組分等）、具體執行的藥典標準（比如中國藥典Ch.P、美國藥典USP，歐洲藥典Ph.Eur，日本藥典JP等）。如所用輔料執行其他行業標準或者企業標準，需列明具體標準，描述主要項目采用的方法。
對于國內外制劑中尚未使用過的全新輔料，應按照關聯申報要求提供相關信息或者進行關聯申報。
對于人源/動物源性輔料，應聲明無安全性風險（如TSE/BSE及其他病毒等）。
P.5 質量控制
P.5.1 質量標準
以表格形式提供制劑的放行標準及貨架期標準（如適用），包括檢測項目、方法（可僅列明方法種類，如HPLC法）、暫定限度。
通常，檢測項目至少應包含鑒別、降解產物和含量測定。此外，還應包含針對劑型的特定檢查項目和限度要求（如口服固體制劑的溶出度/崩解時限，含量均勻度檢查等；注射劑的pH值、細菌內毒素和無菌檢查等）。
如附帶專用溶劑，需提供專用溶劑的質量標準。
P.5.2 分析方法
提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）。
P.5.3 分析方法的驗證
以表格的形式總結方法學驗證結果，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法，需提供藥典方法適用性確認信息。
P.5.4 批分析
更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次（必要時）、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次、穩定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號、批量、處方工藝（可以代號形式提供）、生產地點、生產日期、用途、分析方法（可以編號或版本號形式提供）、控制限度以及實測結果。
提供可代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗報告。
P.5.5 雜質
提供制劑中存在但未涵蓋在S.3.2項下的雜質信息，包括雜質名稱和/或代號、結構、降解途徑、安全性支持限度等。對于結構尚未闡明的超過鑒定限度的雜質，也需提供相對保留時間、是否在標準中作為特定雜質控制、安全性支持限度等信息。
P.5.6 質量標準制定依據
說明可能影響有效性和安全性的檢測項目和可接受限度的設定依據。
如不制定針對劑型的常規檢查項目，需說明其合理性。
說明相對于Ⅰ/Ⅱ期臨床標準，Ⅲ期臨床質量標準變更的內容。如涉及質量標準放寬（比如刪減檢查項目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據。如研究進程中涉及方法重大變更，需提供變更前后必要的支持性研究信息。
P.6 對照品
對于自制對照品建議提供來源、制備或純化方法、必要的結構鑒定、標化方法和標化結果。對于外購對照品，需說明來源并提供說明書和批號。如S.5中已涵蓋，可不重復提供。
P.7 包裝系統
提供Ⅲ期臨床樣品采用的包裝系統（包括直接接觸藥品的內包裝以及具有功能性的外包裝）以及執行標準。
對于高風險制劑（如吸入制劑、注射劑及眼用制劑等）采用的包裝系統，需提供所有組件的生產商、執行標準。
對于新材料、新結構、新用途的藥包材，需按照關聯申報要求提供相關研究信息或進行關聯申報。
P.8 穩定性
以表格形式提供迄今獲得的支持開展Ⅲ期臨床試驗的穩定性研究結果，列明穩定性批次的批號、批量、生產地點、生產日期、處方工藝（可以代號表示），各穩定性研究使用的分析方法（可以編號表示）。提供關鍵項目（如有關物質等）的代表性圖譜（如起點、已完成最長時間點、質量發生明顯變化的時間點等）。
基于藥物特點，可能需要提供高溫、高濕、光照、氧化以及低溫/凍融試驗條件下的穩定性信息。
基于以上研究結果，提出臨床樣品的貯存條件、擬定的有效期和有效期延長計劃。
對于臨床中需稀釋配伍使用的產品，需提供稀釋配伍穩定性研究信息；對于多劑量包裝（口服固體制劑除外），需提供必要的包裝開啟后穩定性研究信息。此部分信息應能支持臨床方案中的用法。
為確保NDA階段獲得足夠穩定性數據，建議提供正式穩定性研究方案。
安慰劑
如臨床試驗方案中涉及使用安慰劑，需按以上要求提供安慰劑的生產廠、處方、生產工藝（需關注同臨床試驗樣品制備的差別）、質量控制（質量標準中至少應包括一項可明確區別臨床試驗藥品和安慰劑的檢測項目）、包裝系統以及必要的穩定性研究信息。提出安慰劑的貯存條件、有效期和有效期延長計劃（如適用）。
直接采用上市產品作為安慰劑的（如0.9%氯化鈉注射液），無需提供額外信息。
對照藥
如臨床試驗方案中涉及使用對照藥，根據臨床方案要求需對上市產品進一步處理的（如再包裝），需提供必要的處理信息、質量研究及穩定性信息，原則上應保證處理對產品質量無負面影響。直接采用上市產品作為對照藥的，無需提供額外信息。
名詞解釋
1.重大變更：研究進程中發生的可能影響到安全性或體內行為的變更，示例如下：
（1）原料藥生產方式的改變，比如從發酵提取變為化學合成。
（2）對于化學合成藥物，原料藥合成路線或關鍵純化工藝的改變（如涉及成鍵反應的物料變化、最后一步反應及/或結晶步驟所用溶劑的改變、導致雜質譜變化的變更）
（3）對于發酵和提取工藝制備藥物，可能影響到原料藥質量的發酵工藝和提取工藝的變更，比如菌種改變、影響到雜質清除的改變。
（4）原料藥或制劑滅菌方法的改變。
（5）影響到制劑質量的制劑工藝變化，比如干法制粒變為濕法制粒。
（6）影響到制劑質量的處方變化。
（7）劑型改變。
（8）質量標準限度放寬、檢查項目刪減、關鍵質控項目分析方法顯著改變等。
（9）影響到制劑質量（比如定量準確性、遞送劑量）的包裝系統的改變。
2.非常規生產工藝：應結合原料藥的性質、制劑的性質以及工藝自身特性等來確定是否為非常規生產工藝。示例如下：
（1）特殊制劑的生產，比如：①定量吸入至肺部的氣霧劑和粉霧劑；②非均相無菌制劑；③緩釋制劑；④載藥量低于2%的固體制劑。
（2）在常規工藝中引入某些新技術。
（3）特殊工藝和復雜工藝，比如微片制備、干壓包衣。
（4）非常規滅菌工藝，比如：①采用非藥典收載的濕熱終端滅菌條件；②采用輻射劑量低于25 KGy的輻射終端滅菌。
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